LEXINGTON CONFERENCE ON
RNA THERAPY FOR NEURODEGENERATIVE DISEASES
Date: Thursday, April 13, 2006
Place: The Radisson Plaza Hotel, Lexington, KY

整天的會議分成四個 sessions。首先介紹 RNA therapy 的主角，small interfering RNA (siRNA) 和 microRNA (miRNA)，簡單地說，這些特殊 RNAs 的發現揭示了 RNAs 調控基因表現的另一種途徑，它們會先變成單股 RNA，藉由其它蛋白質的幫助將與之互補的 mRNA 分解，因此降低基因表現。現在科學家想利用自然之母的這個設計對付 gain-of-function mutation 造成的疾病，基本的想法就是自行設計具專一性的 siRNA 或 miRNA，因而降低突變基因的表現，藉此治療或遲緩疾病的發展。在 neurodegenerative disease 這個領域也有幾位先驅者，今天的會議便依各個疾病主題邀請一位學者說明他們的研究進展，流程都是先由 UK 的教授先簡介疾病的病理背景、病徵和現有的治療困境，再由邀請來的講者報告，這實在是很貼心的安排，就好像地主搭建好一個穩固漂亮的舞台，再請客人上台表演。今天的主題包括：

Parkinson’s Disease
Huntington’s Disease
Alzheimer’s Disease
Amyotrophic Lateral Sclerosis

很遺憾地，現在對這四種神經退化疾病並沒有有效的治療方式，甚至對發病機制也還沒有完全的了解，神經解剖的結果顯示在患者的神經細胞中有不正常的蛋白質堆積，學者相信是這些不正常的蛋白質堆積造成細胞死亡，所以這些突變的蛋白質們便成為學者的 targets，他們設計專一的 siRNA、shRNA 或 antisense RNA 辨認這些突變蛋白質的 mRNA，將之分解以降低突變蛋白質的累積。利用 mouse model，他們的實驗結果都顯示能有效降低蛋白質的累積，延長 survival time，但要說到治療，還有很長的路要走，畢竟不是單純的一對一發病機制，還有許多其他的調控因子，此外，gene therapy 直接地對 familial onset 有幫助，但關於 sporadic onset，可能就是另外一個故事了，而不幸地，絕大多數的患者是屬於 sporadic onset。今天的會議也請到一位 Sirna Therapeutics (Sirna Therapeutics 是一家利用 RNAi 技術研發藥品的生技公司) 的研究者介紹他們一個即將進入 phase 2 臨床試驗的 siRNA 藥品，Sirna-027。Sirna-027 的 target 是 vascular endothelial growth factor receptor 1 (VEGFR-1)，用以治療老年黃斑病變 (age-related macular degeneration)，算是給今天與會的研究者一個願景，呵呵。

關於這項技術的發展，有幾個重點，簡記一下：
1. siRNA 的專一性很重要：這幾個疾病的神經細胞退化都有特定的區位，顯示突變或許有 tissue-specific 特性，所以設計的 siRNA 若能只針對突變 mRNA，而非正常的 mRNA，或許能達到較好的治療效果。此外，或可利用 tissue-specific promoter，例如，一位學者就使用 prion promoter 以達到 neuron-specific 的效果。
2. 感染方式：Lentiviral-based or adenoviral-based? 好像各有優缺，也要看 target 部位做決定。科學家也一直在想辦法設計出更安全的載體。
3. 目標基因和目標細胞：除了最終累積的蛋白質之外，其上游的調控基因或訊息傳遞分子都可能是目標；除了神經細胞以外，其周圍的 glial cells 可能也會影響疾病發展。
4. 想到再補！

今天看到了一些患者的影片，可以想像他們的生活品質受到多大的影響，失去記憶、無法自由動作、莫名其妙的顫動、肌肉逐漸僵化甚至無法吞嚥無法呼吸……，這些疾病都是 age-associated diseases，現在這個漸高齡化的社會，可以想見未來的患者會愈來愈多，所以才會有這麼多的研究者屢遭挫折仍願意投注心力，而且 neurodegeneration 和 neuroregeneration 本身就是很吸引人的課題。

Conference Schedule